La recherche fondamentale pour l’Ataxie de Friedreich consiste à mieux comprendre la génétique et les mécanismes de la maladie, de la fonction des gènes jusqu’aux conséquences dans l’organisme et ainsi ouvrir des perspectives de traitements. Elle travaille sur la mise au point de modèles biologiques, qui permettent de comprendre la maladie mais aussi tester des molécules…,. Elle prend aussi en charge l’identification de biomarqueurs permettant de mesure l’efficacité de traitements…
La mise au point de modèles
Des modèles ?
Modèle cellulaire
Les petits organismes modèles pour l’ataxie de Friedreich
Documents associés
- Unités de mesure des expansions des triplets GAA_Michel KOENIG_Avril 2017 (Espoir 151)
- La génétique et les bases moléculaires de l’AF, les modèles pour comprendre_ JM.Camadro, H.Tricoire, V.Serre_Mars 2016 (Espoir 144)
- Les travaux à l’IGBMC d’Illkirch_O Griso, F Piguet, H Puccio_Mars 2016 (Espoir 144)
Les biomarqueurs
Un biomarqueur (ou marqueur biologique) est une caractéristique définie qui est mesurée de façon objective, comme un indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathologiques ou de réponses à une exposition ou à une intervention, y compris les interventions thérapeutiques.
Qu'est-ce qu'un biomarqueur?
Un marqueur biologique peut être n’importe quel indicateur biologique mesurable, par exemple, l’ADN, l’ARN, les protéines, les métabolites… Ils sont mesurés à partir d’une biopsie tissulaire ou d’une biopsie liquide (sang, urine, salive….). D’autres biomarqueurs (physiologiques, morphologiques, etc.) peuvent également être utilisés ou mesurés par imagerie clinique ou médicale.
Les biomarqueurs peuvent être quantitatifs ou qualitatifs.
Les biomarqueurs qualitatifs pourraient être impliqués dans la détection d’un processus pathogène dans le cadre d’une analyse oui/non, tandis que les biomarqueurs quantitatifs sont impliqués dans la détection d’un processus pathogène avec un effet seuil.
Les biomarqueurs sont utilisés dans la recherche et la pratique clinique pour :
– Diagnostiquer les maladies ou prévoir les risques de maladie
– Surveiller les personnes en bonne santé pour détecter les signes précoces de la maladie
– Déterminer si un traitement est efficace ou non
– Cibler des groupes spécifiques de personnes pour lesquelles un médicament particulier peut être utile
– Produire des médicaments plus sûrs en prédisant plus tôt le potentiel d’effets indésirables
– Permettre aux chercheurs d’avoir une vision globale des événements et des changements qui se produisent en permanence au sein d’une cellule
Types de biomarqueurs dans l’AF :
- Diagnostic/ Pronostic (permettent la sélection des patients): nombre de répétitions GAA, fonction cardiaque.
- Biomarqueurs de suivi: niveau de frataxine (dans le serum, sang, liquide céphalorachidien, cœur, muscle, peau, cellules buccales…).
- Biomarqueurs de sécurité : cytokines, tests de fonction hépatique.
- Pharmacodynamie/ Réponse à un traitement (engagement de la cible) :
- Frataxine (serum, sang, liquide céphalorachidien, cœur, cellules buccales),
- Nrf2(ferritine, bilirubine), PPARγ (adiponectine, inflammation),
- Neurodégénérescence (NfL/NfH ; fonction mitochondriale),
- Imagerie (cerveau, moelle épinière),
- Fonction cardiaque, fonction sensorielle, l’exercice, la marche…,
- Mesures digitales (capteurs numériques liés au mouvement)
- Critère de substitution raisonnablement probable : Frataxine, imagerie, fonction cardiaque
Comment les biomarqueurs peuvent-ils être utilisés comme critères de substitution ?
Un critère de substitution (surrogate endpoint) est un critère d’essai clinique utilisé comme substitut à une mesure directe de la façon dont un patient se sent, fonctionne ou survit. Un critère de substitution ne mesure pas en soi le bénéfice clinique de premier intérêt, mais est plutôt censé prédire ce bénéfice clinique.
Documents associés
Sources :
- FDA–NIH Biomarker Working Group. EST (Biomarkers, EndpointS, and other Tools) Resource (2016)
- The current state of biomarker research for Friedreich’s ataxia: a report from the 2018 FARA biomarker meeting. Blair I. A. et al.
- Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development
- Biomarqueurs & Diagnostics
- Haute Autorité de Santé : Doctrine de la Commission de la Transparence. Principes d’évaluation de la CT relatifs aux médicaments en vue de leur accès au remboursement
- FARA 2020: Biomarker & Clinical Endpoint Meeting, 24-25 Sept 2020
Les grandes dates de la recherche fondamentale dans l’ataxie de Friedreich
- 1999 – Début de la recherche sur la création de modèles souris et de modèles cellulaires pour tenter de reproduire au mieux les mécanismes de la maladie
- 2000 – Mise au point du premier modèle souris avec inactivation totale de la frataxine. Celui-ci a conduit à la mort in utero des souriceaux. Aucune étude n’était donc possible avec ce modèle.
- 2001–2002 – Mise au point de modèles souris avec atteinte soit purement cardiaque, soit purement neurologique par inactivation du gène correspondant à un tissu précis (cœur, muscle, tissu nerveux). Ces modèles développent une maladie similaire à celle de l’homme, mais plus sévère, puisqu’il n’y a plus du tout de frataxine dans les tissus. Ils permettent de tester des molécules potentiellement thérapeutiques (par exemple des antioxydants comme l’idébénone et des chélateurs de fer).
- 2006 – Mise au point d’un modèle de souris atteinte d’ataxie de Friedreich reproduisant très fidèlement la situation génétique des patients. Ce modèle reproduit le mécanisme moléculaire de la maladie (la présence de la même mutation, c’est-à-dire l’expansion anormale de GAA) et reproduit certains symptômes précoces de la maladie notamment une faible quantité de frataxine. Ces modèles sont complémentaires aux précédents et vont permettre de tester des molécules thérapeutiques, notamment celles visant à contrer la mutation.
- 2007-2011 – Les modèles cellulaires (cellules humaines, de souris, levures) permettent de mieux en mieux comprendre les mécanismes de la maladie et les modèles animaux (mouches, poissons, souris) se multiplient, éclairant les aspects cachés de la fonction de la frataxine.
- 2014 – Mise au point d’une thérapie génique utilisant un vecteur viral porteur d’une copie fonctionnelle du gène de la frataxine dans un modèle murin. En l’absence d’un modèle animal fiable pour l’étude de la dégénérescence neuronale, cette thérapie génique n’a pas pu être testée seulement dans le cas d’atteinte cardiaque.
- 2018 – Mise au point d’un nouveau modèle animal reproduisant l’ataxie sensitive et cérébelleuse de la maladie de Friedreich, et démonstration avec ce modèle de l’efficacité d’une thérapie génique destinée à en guérir les symptômes neurologiques.
- En cours : Identification et validation de biomarqueurs spécifiques de l’ataxie de Friedreich
La recherche préclinique
La recherche non clinique ou préclinique est une recherche effectuée chez l’animal. Lorsqu’un candidat médicament est développé, sont notamment étudiés la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicologie.
Les études de pharmacologie ont pour but de valider le mécanisme d‘action et de mesurer l’activité du candidat médicament dans des modèles expérimentaux de la maladie, in vitro (dans des cellules) et in vivo (chez l’animal).
Les études de pharmacocinétique permettent de décrire le comportement et le devenir du composé dans un organisme vivant, c’est à dire comment l’organisme procède à son absorption, à sa distribution, à sa transformation et à son élimination.
Les principaux objectifs des études précliniques sont de déterminer une dose initiale sûre pour la première étude sur l’homme et d’évaluer la toxicité potentielle du candidat médicament.
Les études de toxicologie visent quant à elles à établir quels sont les organes cibles et les doses toxiques du candidat médicament pour un organisme vivant. On déterminera ainsi les doses à administrer à l’Homme au cours des essais cliniques en appliquant des marges de sécurité de manière à réduire au maximum les risques liés aux premières expositions humaines.
On aura ainsi une première approche des potentiels effets indésirables du futur médicament chez l’Homme, ce qui permettra de suivre ces effets de manière proactive lors des essais cliniques. Tous les médicaments nécessitent des données provenant de diverses études toxicologiques précliniques pour étayer leur sécurité potentielle chez l’homme avant que les essais cliniques puissent commencer.
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