La recherche clinique concerne l’être humain. Elle a pour objectifs d’améliorer la connaissance de la maladie, améliorer la qualité de vie, trouver de nouvelles méthodes d’exploration et quantification de la maladie ou de traitements, et développer des thérapies.
Il existe des études et des essais cliniques comme présenté dans le tableau ci-dessous (traduit de FARA : Clinical Trials 101 : A Guide For Participants)
ETUDES CLINIQUES
C’est une étude d’observation.
- Objectifs : décrire/mesurer/observer la maladie.
- Aucune intervention n’est testée (aucun médicament, aucun traitement, aucun dispositif).
- Exemples : études de biomarqueurs, études d’histoire naturelle, d’imagerie, etc.
- Le consentement éclairé s’applique dans certains cas.
ESSAIS CLINIQUES
C’est une intervention.
- Objectifs : tester un médicament, un traitement, un dispositif.
- En général, un patient ne peut pas participer à plus d’un essai clinique à la fois.
- Le consentement libre, éclairé et écrit s’applique.
Les études cliniques
Cette section présente des exemples d’études cliniques internationales sur l’histoire naturelle de la maladie.
Le consortium européen Effacts
Regroupant chercheurs fondamentaux et cliniciens, spécialistes de l’ataxie de Friedreich, EFACTS (European Friedreich Ataxia Consortium for Translational Studies) a été créé en 2010. Le Consortium EFACTS est un réseau de structures hospitalières et de recherche (16 en octobre 2022) couvrant plusieurs pays européens (10 en octobre 2022) pour collecter des données longitudinales (= sur la durée) sur l’histoire naturelle d’une grande cohorte de patients génétiquement définis comme atteints d’ataxie de Friedreich. A la direction du consortium, l’hôpital universitaire d’Aix-la-Chapelle (Pr Jörg Schulz) qui a succédé au Prof. Massimo PANDOLFO.
Les objectifs sont les suivants :
- Mieux comprendre l’histoire naturelle de l’Ataxie de Friedreich, c’est-à-dire mieux comprendre tous les aspects de la maladie avec sa complexité
- Etudier la structure et la fonction de la frataxine
- Etudier la pathogénicité dans la maladie
- Etudier les mécanismes de répression du gène de la frataxine
- Créer de nouveaux modèles cellulaires et animaux pour l’étude de la maladie
- Découvrir des biomarqueurs (très importants pour les essais cliniques)
- Identifier les modificateurs génétiques de la maladie
- Développer de nouvelles approches thérapeutiques.
La banque de prélèvements biologiques (bio-repository) et le registre d’histoire naturelle (1.103 patients en octobre 2022 et 67 sujets contrôle sains), accessibles à la communauté scientifique, permettent les études sur l’histoire naturelle de la maladie (symptômes, développement, évolution…) ainsi que le recrutement de patients pour les essais cliniques. Les premiers patients enrôlés sont suivis depuis plus de 10 ans.Des liens de plus en plus forts ayant été établis avec FARA aux Etats-Unis, une puissante association US de soutien à la recherche pour l’ataxie de Friedreich, des négociations ont été menées depuis plusieurs années qui ont abouti en 2022 à la signature d’une convention pour organiser le partage des données européennes et américaines. Cette convention institutionnalise la constitution d’une plate-forme neutre et indépendante de collaboration et d’analyse de données pour promouvoir le partage de données essentielles sur l’ataxie de Friedreich, selon un référentiel de procédures commun à toutes les structures parties prenantes.
Documents associés
Fonctionnement des essais cliniques
La majeure partie des essais cliniques portent sur la mise au point de traitement. Ils respectent des protocoles et différentes étapes de validation.
Les étapes d'un essai clinique
Recherche & Développement : les équipes académiques, les médecins, les entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques, recherchent de nouveaux candidats médicaments.
Etudes précliniques : le candidat médicament est testé sur des cellules et des animaux (non BPL). Le promoteur doit tester le nouveau candidat médicament sur des animaux pour vérifier la toxicité (BPL). Plusieurs espèces sont utilisées pour recueillir des informations sur la sécurité et l’efficacité du composé. Ces études servent à préparer le dossier à soumettre aux agences régulatrices afin d’obtenir l’autorisation pour réaliser un essai clinique.
Evaluation réglementaire : les organismes de réglementation examinent les études pré-cliniques, la composition du médicament, sa fabrication et le plan proposé pour les études humaines. Pour réaliser un essai clinique aux USA, le promoteur doit soumettre une « IND » (Investigational New Drug Application, équivalent à la demande d’autorisation d’essai clinique auprès de l’ANSM). La FDA (Food and Drug Administration) examine la demande pour s’assurer que les études proposées, n’exposent pas les sujets humains à un risque déraisonnable de préjudice. La FDA vérifie également le consentement éclairé et la protection des sujets humains. En France, c’est le rôle des CPP (Comités de Protection des Personnes) et de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé). Essai clinique de sécurité chez l’homme. Il sert à évaluer si le médicament est sûr et s’il y a des effets secondaires indésirables.
Développement clinique : il se déroule en plusieurs phases.Phase 1 : les essais sont menés chez des volontaires sains ou parfois, dans le cas de maladies rares, chez des personnes atteintes de la maladie. Exemple: Ph1 à Dose Unique Ascendante (SAD) ou à Doses Multiples Ascendantes (MAD). Essai clinique de sécurité chez l’homme : il sert à évaluer si le médicament est sûr et s’il y a des effets secondaires indésirables.
Phase 2 : elle comprend des tests de sécurité supplémentaires et permet de tester l’efficacité du médicament sur un nombre légèrement plus important de patients que la Ph1. Des concentrations différentes du médicament sont souvent administrées afin d’évaluer la quantité nécessaire pour obtenir l’effet désiré. Dans certains essais de Ph2, un groupe de participants prend un placebo pour prouver l’efficacité du médicament. Dans les cas de maladies rares, les médicaments qui présentent des avantages substantiels peuvent être approuvés sur la base des seules données de la Ph2.
Phase 3 : parfois appelés « essais pivots », la Ph3 sert à surveiller les éventuels effets secondaires et confirmer l’efficacité observée lors de l’essai de Ph2, sur un plus grand nombre de patients. Souvent, le médicament est comparé à un placebo pour évaluer son efficacité réelle. Dans le cas des maladies rares, les données des études d’histoire naturelle peuvent être utilisées en comparaison au lieu d’un placebo. Dans les maladies rares, les phases peuvent être combinées: Ph1/Ph2 ou Ph2/Ph3. En combinant les phases, les fabricants de médicaments espèrent accélérer les délais de développement des nouveaux médicaments.
Approbation réglementaire : s’il y a un bénéfice clinique, les développeurs demandent une autorisation de mise sur le marché (AMM). Le dossier regroupe les données des essais précliniques, cliniques, sur la qualité chimique ou microbiologique du produit fini et les procédés de fabrication de la substance active et du produit fini. Le dossier d’AMM aura le même contenu quelle que soit la procédure engagée : pour l’EMA (Europe) ou pour la FDA (NDA: New Drug Application). Dans le cas des maladies neurodégénératives et maladies rares, une procédure au niveau européen « centralisée » est obligatoire.
Accès au médicament : pour l’Europe, l’EMA formule une recommandation à l’intention de la Commission Européenne, qui prend ensuite une décision finale sur l’AMM sur le marché du médicament dans l’UE. L’AMM est donc délivrée par la Commission Européenne et est valable pour l’ensemble des Etats membres. L’AMM constitue un préalable obligatoire à toute possibilité de commercialisation d’une spécialité pharmaceutique. En France, elle est également indispensable avant la demande d’inscription au remboursement par l’Assurance Maladie.
Essais cliniques de Phase 4 : après l’approbation d’un médicament par les autorités de réglementation, il peut rester des questions sans réponse sur l’efficacité ou le profil de sécurité du médicament. Par conséquent, des études de Ph4 peuvent être menées pour répondre à ces questions, même après qu’un médicament a été approuvé par un organisme de réglementation et est disponible sur ordonnance.
Etudes précliniques : le candidat médicament est testé sur des cellules et des animaux (non BPL). Le promoteur doit tester le nouveau candidat médicament sur des animaux pour vérifier la toxicité (BPL). Plusieurs espèces sont utilisées pour recueillir des informations sur la sécurité et l’efficacité du composé. Ces études servent à préparer le dossier à soumettre aux agences régulatrices afin d’obtenir l’autorisation pour réaliser un essai clinique.
Evaluation réglementaire : les organismes de réglementation examinent les études pré-cliniques, la composition du médicament, sa fabrication et le plan proposé pour les études humaines. Pour réaliser un essai clinique aux USA, le promoteur doit soumettre une « IND » (Investigational New Drug Application, équivalent à la demande d’autorisation d’essai clinique auprès de l’ANSM). La FDA (Food and Drug Administration) examine la demande pour s’assurer que les études proposées, n’exposent pas les sujets humains à un risque déraisonnable de préjudice. La FDA vérifie également le consentement éclairé et la protection des sujets humains. En France, c’est le rôle des CPP (Comités de Protection des Personnes) et de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé). Essai clinique de sécurité chez l’homme. Il sert à évaluer si le médicament est sûr et s’il y a des effets secondaires indésirables.
Développement clinique : il se déroule en plusieurs phases.
Approbation réglementaire : s’il y a un bénéfice clinique, les développeurs demandent une autorisation de mise sur le marché (AMM). Le dossier regroupe les données des essais précliniques, cliniques, sur la qualité chimique ou microbiologique du produit fini et les procédés de fabrication de la substance active et du produit fini. Le dossier d’AMM aura le même contenu quelle que soit la procédure engagée : pour l’EMA (Europe) ou pour la FDA (NDA: New Drug Application). Dans le cas des maladies neurodégénératives et maladies rares, une procédure au niveau européen « centralisée » est obligatoire.
Accès au médicament : pour l’Europe, l’EMA formule une recommandation à l’intention de la Commission Européenne, qui prend ensuite une décision finale sur l’AMM sur le marché du médicament dans l’UE. L’AMM est donc délivrée par la Commission Européenne et est valable pour l’ensemble des Etats membres. L’AMM constitue un préalable obligatoire à toute possibilité de commercialisation d’une spécialité pharmaceutique. En France, elle est également indispensable avant la demande d’inscription au remboursement par l’Assurance Maladie.
Essais cliniques de Phase 4 : après l’approbation d’un médicament par les autorités de réglementation, il peut rester des questions sans réponse sur l’efficacité ou le profil de sécurité du médicament. Par conséquent, des études de Ph4 peuvent être menées pour répondre à ces questions, même après qu’un médicament a été approuvé par un organisme de réglementation et est disponible sur ordonnance.
Participer à un essai ou une étude clinique
Les essais cliniques sont encadrés par des lois et doivent obéir aux règles de bonnes pratiques cliniques. L’engagement de chacun est une démarche personnelle mais très encadrée.
Participer à un essai clinique
Un essai clinique sur un médicament consiste à étudier, selon un protocole précis, les effets d’une molécule chez l’homme, qu’il s’agisse de volontaires malades ou sains. Le but des essais est d’établir la sécurité d’emploi et l’efficacité d’une substance.
Les essais cliniques sont encadrés par des lois et doivent obéir aux règles de bonnes pratiques cliniques.
La participation à un essai est une démarche individuelle, volontaire et qui demande un engagement éclairé. Un essai clinique se fait sous la conduite d’équipes de médecins (appelés investigateurs), compétentes et expérimentées, qui connaissent avec précision la maladie, les traitements existants et les conditions requises pour participer à l’essai.
Le médecin doit vous expliquer l’essai auquel il vous propose de participer. Seul l’investigateur de l’essai clinique décide ou non d’accepter une candidature.
Documents associés
Principaux essais et études cliniques en cours
Principaux essais en cours - vision globale
Le tableau ci-dessous recense à décembre 2022 une partie des essais cliniques en cours dans le monde.
Les essais en cours - Détails
Les essais en cours - recrutement terminé
- Vatiquinone chez les enfants < 7 ans Ph2 – Promoteur : PTC Therapeutics
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05485987
- Notre compréhension du principe : Améliore l’équilibre mitochondrial et cellulaire en ciblant la 15-lipooxygénase, l’enzyme clé de régulation de la ferroptose.
- Objectif : Evaluer la pharmacocinétique et la sécurité de la vatiquinone administrée à des participants atteints d’ataxie de Friedreich âgés de moins de 7 ans.
- Titre : Étude ouverte visant à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et l’efficacité de la vatiquinone chez les enfants de moins de 7 ans atteints d’ataxie de Friedreich..
- Intervention / traitement : Solution orale de vatiquinone 3 fois par jour pendant 72 semaines.
- Phase : 2
- Age de participation à l’étude : jusqu’à 6 ans
- Nombre de participants : 5
- Début de l’étude : 15/08/2022
- Site et contacts : The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania, United States, 19104 – Study Coordinator: 267-426-9567
Les essais en cours de recrutement
- DT216 – Promoteur : Design Therapeutics
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05573698
- Notre compréhension du principe : Petites molécules, les « Gene-TAC » qui ciblent l’expansion GAA et, en construisant « un pont », réactivent le gène de la frataxine.
- Objectif : Evaluer la sécurité, la tolérance, les effets pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de doses multiples de DT-216 par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints d’ataxie de Friedrich
- Titre : Étude de phase 1b, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur l’administration de doses multiples ascendantes et multidoses de DT-216 chez des adultes atteints d’ataxie de Friedreich.
- Intervention / traitement : DT-216 ou Placebo administrés par injection intraveineuse
- Phase : 1
- Age de participation à l’étude : 18 à 55 ans
- Nombre de participants : 38
- Début de l’étude : 27 /09 /2022
- Site et contacts : Clinilabs Eatontown, New Jersey, United States, 07724 – Jennifer Schachtele: 212-994-4567 jschachtele@clinilabs.com / Joan Mallet: 212-994-4567 jmallet@clinilabs.com / Eileen Thomas: 212-994-4567 ethomas@clinilabs.com
- CTI-1601 Ph2 – Promoteur : Larimar Therapeutics
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05579691
- Notre compréhension du principe : Protéine de fusion. Apporte la frataxine humaine directement aux tissus par injection sous-cutanée.
- Objectif : Evaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’administration sous-cutanée de CTI-1601 pendant 28 jours chez des sujets atteints d’ataxie de Friedreich
- Titre : Étude de phase 2, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’exploration des doses pour évaluer la sécurité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de CTI-1601 sous-cutané chez des sujets adultes atteints d’ataxie de Friedreich.
- Intervention / traitement : CTI-1601 (25 mg) ou Placebo, une fois par jour pendant 14 jours, puis tous les deux jours jusqu’au jour 28.
- Phase : 2
- Age de participation à l’étude : 18 ans et plus
- Nombre de participants : 15
- Début de l’étude : 21 /09 /2022
- Site et contacts : Clinilabs Drug Development Corporation, Eatontown, New Jersey, United States, 07724 – Amber Farwig: 212-994-4567 ext 66407 afarwig@clinilabs.com
- LX2006 Ph1/2 thérapie génique – Promoteur Lexeo Therapeutics
- Identifiant ClinicalTrials.gov NCT05445323
- Notre compréhension du principe : Thérapie génique par virus adéno-associé (AAV) pour la cardiomyopathie: conçue pour porter le gène de la frataxine humaine aux cellules cardiaques. Pourrait atteindre le cœur, le muscle squelettique et d’autres tissus périphériques.
- Objectif : Thérapie génique pour la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich
- Titre : Étude de Phase 1/2 sur la sécurité et l’efficacité de la thérapie génique LX2006 chez des participants atteints de cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich.
- Intervention / traitement : LX2006 (Vecteur viral adéno-associé codant pour le gène FXN [AAVrh.10hFXN]) à faible ou à haute dose
- Phase : 1/2
- Age de participation à l’étude : 18 à 40 ans
- Nombre de participants : 10
- Début de l’étude : 24 /08 /2022
- Site et contacts : United States, California : Aaron Fisher 310-206-8153 adfisher@mednet.ucla.edu / Florida : Shaila Ghanekar 813-974-5909 sghanekar@usf.edu ou Lucretia Campbell 813-974-5633 lcampbel@usf.edu / Iowa: Ciara Gibbs 319-384-9618 ciara-gibbs@uiowa.edu / Minnesota: Pas encore de recrutement
- NAD+ et Exercice – Promoteur : Children’s Hospital of Philadelphia
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT04192136
- Notre compréhension du principe : NAD+ est converti en NADH dans la cellule. Très important au sein de la mitochondrie pour produire de l’énergie. L’exercice augmente la masse musculaire, la capacité pulmonaire et cardiaque et améliore la fonction mitochondriale.
- Objectif : NAD+ et Exercice dans l’AF
- Titre : Supplémentation avec un précurseur NAD+ et entraînement physique pour augmenter la capacité aérobique dans l’ataxie de Friedreich
- Intervention / traitement : Nicotinamide Riboside (NR), Placebo, Exercice + NR ou Exercice + Placebo
- Phase : na
- Age de participation à l’étude : 10 à 40 ans
- Nombre de participants : 72
- Début de l’étude : 03 /09 /2020
- Site et contacts : United States, Pennsylvania: Krisin L Wade 267-426-8724 wadekl@chop.edu
- AAVrh.10hFXN Ph 1 – thérapie génique & prednisone – Promoteur : Weill Medical College of Cornell University
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05302271
- Notre compréhension du principe : AAVrh.10hFXN est un virus adéno-associé conçue pour porter le gène de la frataxine humaine aux cellules cardiaques.
- Objectif : Evaluer l’innocuité et l’efficacité préliminaire de l’AAVrh.10hFXN pour traiter la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich
- Titre : Étude de phase 1a de thérapie génique avec AAVrh.10hFXN pour la cardiomyopathie de l’ataxie de Friedreich
- Intervention / traitement : AAVrh.10hFXN administré par voie intraveineuse et Prednisone (tous les participants suivront un traitement immunosuppresseur à base de prednisone pendant un total de 14 semaines).
- Phase : 1, ouverte, d’escalade de dose
- Age de participation à l’étude : 18 à 40 ans
- Nombre de participants : 10
- Début de l’étude : 22 /02 /2022
- Site et contacts : United States, New York: Haley Bowe 646-962-2672 hab4007@med.cornell.edu ou Noor Hasan: 646-962-5583 noh4004@med.cornell.edu
Les essais non encore ouverts au recrutement
- NICOFA Ph2 – Promoteur : RWTH Aachen University
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT03761511
- Notre compréhension du principe : Les répétitions GAA induisent le blocage du gène de la frataxine par la formation d’hétérochromatine, laquelle peut être neutralisée par la nicotinamide.
- Objectif : Étude de l’efficacité et de la sécurité du nicotinamide chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich
- Titre : Étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à groupes parallèles, sur l’efficacité et l’innocuité de la nicotinamide chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich.
- Intervention / traitement : Nicotinamide 4 g (gélules) ou dose tolérée la plus élevée avec un minimum de 2 g/jour par voir orale une fois par jour ou Placebo (capsules) une fois par jour.
- Phase : 2
- Age de participation à l’étude : 18 ans et +
- Nombre de participants : 225
- Début de l’étude : estimée en avril 2023
- Site et contacts : Service de génétique médicale – Hôpital La Pitié Salpetrière, Paris, France, 75646. Prof. Dr. Alexandra Durr: +33 (0) 1 57 27 40 00 alexandra.durr@upmc.fr
- CPCAF – Promoteur : Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), France
- Identifiant ClinicalTrials.gov : NCT05874388
- Notre compréhension du principe : Batterie de tests conçus pour répondre aux besoins spécifiques des patients atteints d’AF, qui quantifient les aspects les plus importants des fonctions motrices, cognitives et de la parole.
- Objectif : Caractérisation du profil cognitif des patients atteints d’ataxie de Friedreich
- Titre : Caractérisation du profil cognitif des patients atteints d’ataxie de Friedreich
- Intervention / traitement : Etude comparative ouverte. L’étude comportera deux groupes : un groupe d’adolescents et d’adultes symptomatiques de l’AF avec un diagnostic moléculaire confirmé, suivi dans le service de génétique de l’hôpital Necker, et un groupe témoin de sujets sans aucune déficience motrice ou cognitive, recrutés parmi les parents sains des patients (frères et sœurs, cousins, etc.).
- Phase : na
- Age de participation à l’étude : 13 ans et +
- Nombre de participants : 70
- Début de l’étude : 01/09/2023
- Site et contacts : Benoit Funalot, MD 01.49.81.28.60 benoit.funalot@aphp.fr
Documents associés
La thérapie génétique :
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