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La recherche

Dernières avancées

La recherche clinique dans l’ataxie de Friedreich

Depuis 15 ans, les conséquences de la maladie sur les cellules sont de mieux en mieux comprises et les anomalies de fonctionnement du gène muté commencent à se dévoiler.

Actuellement, les chercheurs admettent que semblent liés :

• la relation entre la répétition anormale de triplet GAA au niveau du gêne

• l’insuffisance de production  de la protéine Frataxine

• l’augmentation des radicaux libres (stress oxydatif) avec interactions fer soufre dans la cellule qui mène à sa dégénérescence.

Depuis 2008, plusieurs essais cliniques à travers le monde se mettent en place avec des molécules différentes pour compenser les anomalies découvertes. Certains sont en phase d’essai clinique III, d’autres encore au stade de projets, des projets de thérapie génique germant aussi.

Les essais cliniques

Agir sur le stress oxydant et la fonction mitochondriale :

L’Idebenone est la première substance antioxydante testée dès 2000. Effet sur l’hypertrophie cardiaque, sur l’élocution, la fatigabilité, les mouvements fins pour un certain nombre de patients, pas sur tous.

Le Resveratrol est un antioxydant présent dans certains fruits qui aurait des propriétés de protection des cellules nerveuses (M Delatycki – Australie) – début en 2013

La Deferiprone piège le fer dans les mitochondries (A Munnich – Fr M Pandolfo – Belg. et Australie, Espagne, Italie,) – pas de résultats publiés

L’EPI-743 agit sur le fonctionnement mitochondrial et améliorerait la fonction visuelle (Th. Zesiewicz  à Tampa, D. Lynch à Philadelphie et S. Perlman à Los Angeles – USA) – phase 2 B – recrutement en cours

Agir sur la frataxine

Agir sur les voies métaboliques de la Frataxine

La pioglitazone stimule la synthèse des défenses antioxydantes et augmente le taux de frataxine  ( I Husson, P Rustin et A Dürr – Fr) – résultats mi 2014

L’Interféron gamma élève  les  niveaux  de  frataxine  dans  les  cellules dérivées de patients AF- phase 2 –  recrutement commencé fin 2013 (D Lynch USA et R Testi – Italie)

La  Vitamine B3 pourrait augmenter l’expression de la frataxine  – essai envisagé en 2014 (R Festenstein  à Londres)

Un dérivé de l’EPO augmente le niveau de frataxine dans la cellule, associée à une diminution du stress oxydant – mécanismes inconnus (B   Scheiber Boesch-Autriche ) – résultats non publiés- essai phase 2 programmé en Italie  (A Filla), Allemagne et Autriche.

 Augmenter l’expression du gène de la Frataxine

Les HDACi, inhibiteurs des histones déacétylases, permettent un   déroulement des filaments d’ADN enroulés autours de protéines nommées les histones, facilitant la lecture des gènes portés par l’ADN (découverte de Gottesfeld, USA) – essai de phase 1 terminé (L Durelli  à Turin): améliorer la molécule –  Essai phase 2 : recrutement en cours à Londres (R Festenstein et P Giunti)

Thérapie Génique :

Apporter le gène codant pour la frataxine dans les organes touchés,  via des virus modifiés inoffensifs, les  AAV, adeno virus associated.

Premier essai à visée cardiaque à l’étude, espéré en 2015 ( P Aubourg, H Puccio, F Pousset , I Husson en France et D Lynch USA)

Recherche de vecteurs de thérapie génique à visée neuronale (D. Nido à     Madrid – Esp.)

Recherche sur le diabète

10 à 20% des patients développent un diabète. Quelle origine ? Défaut dans la sécrétion d’insuline ou insulinorésistance (F. Féry et M. Cnop à   Bruxelles)

En 2014, les essais cliniques se multiplient avec de nouvelles pistes. S’il n’y a pas encore LE traitement de l’ataxie de Friedreich, plusieurs molécules associées pourraient déjà ralentir la maladie, voire entraîner une amélioration, avec en ligne de mire la guérison…

 

Les équipes soutenues par l’AFAF

C’est grâce à votre engagement auprès de notre association que nous pouvons aider les équipes de recherche: merci aux adhérents, merci à tous ceux qui organisent des actions, merci aux donateurs…

Subventions 2015-2016

1 – Dr Françoise Pousset (Service de Cardiologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

“Valeur pronostique du strain global longitudinal cardiaque dans l’ataxie de Friedreich”

2 – Dr Hélène Puccio, IGBMC (Département de Médecine translationnelle et de  neurogénétique,  67404 Illkirch)

“Culture primaire de neurones sensitifs avec perte de fonction totale ou partielle en frataxine pour étudier la neurophysiopathologie de l’ataxie de Friedreich”

3 – Dr Isabelle Husson (Service de Neuropédiatrie et Maladies Métaboliques – Hôpital R. Debré – Paris)

“Étude observationnelle pluridisciplinaire des patients atteints d’une Ataxie de Friedreich – FRIEDOBS”

Collaboration avec Sophie Guilmain (Unité d’Épidémiologie clinique – Hôpital R Debré – Paris) et Pr Isabelle Varescon  (Laboratoire de Psychopathologie et Processus de Santé – Équipe « Psychopathologie des addictions et des émotions » – Université Paris Descartes)

4 – Vincent Amelot, psychologue (Hôpital Robert Debré, Neuropédiatrie, Paris)

“Etude sur la fatigue dans l’ataxie de Friedreich – AFFAT”

5 – Valérie Serre (Equipe « Mitochondries, métaux et stress oxydatif » de JM Camadro, Institut Jacques Monod, UMR CNRS – Paris)

“Mise en place d’un modèle cellulaire novateur d’ataxie de Friedreich pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques”

6 –  Soutien à EFACTS

Le consortium européen EFACTS a demandé un soutien à diverses associations européennes. Après avis du CS, nous avons répondu présents.

 

Subventions 2014-2015

1 – Aurélien Bayot (Labo Mark Pook – Brunel University – GB)

“Comprendre l’implication du gène PIP5K1B dans l’ataxie de Friedreich”

Collaboration avec Pierre Rustin  (Equipe Pathologie et Thérapie des Maladies  Mitochondriales –  INSERM  UMR1141)

2 – Alexandra Dürr (Hôp. Pitié Salpêtrière)

« Analyse longitudinale de la communication orale dans l’ataxie de Friedreich »

avec Peggy Gatignol (Département Universitaire de Formation et ‘Enseignement en Orthophonie –  Hôpital Pitié Salpêtrière),

Stéphanie Borel (Equipe de Recherche Unadréo ERU 35- Lab. Unadréo de Recherche Clinique en Orthophonie – Paris),

Didier Bouccara (Service d’ORL- – Hôpital Pitié Salpêtrière)

3 – Hélène Puccio (Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire- Illkirch)

« Culture primaire de neurones sensitifs avec perte de fonction totale ou partielle en frataxine pour étudier la neurophysiopathologie de l’ataxie de Friedreich »

4 – Jacques Tremblay  (CHU Québec- Canada)

« Augmentation de l’expression de la frataxine induite par des protéines TALE-VP64.»

Subventions 2013- 2014

5 – Sandrine Ollagnon de Choudens (CEA, Grenoble)

“Mieux comprendre le rôle de la frataxine dans les stades précoces de l’assemblage des noyaux FeS dans la mitochondrie chez les mammifères”

en collaboration avec Juan Fontecilla-Camps (Institut de Biologie Structurale Ebel Grenoble)  et l’équipe d’Hélène Puccio (IGBMC d’Illkirch).

6 – Amélie Hu (Lab. Pr Pandolfo – Bruxelles)

“Caractérisation des neurones issus des cellules souches pluripotentes induites, de patients atteints de l’Ataxie de Friedreich”

Subventions 2011-2013 – travaux en cours

7 – Claude Mignard (CHU la Réunion):

“Capacité physique et tolérance à l’exercice chez des patients atteint d’une Ataxie de Friedreich tardive”

8 – Patrick Aubourg (Hop. Bicêtre – Paris)

“Projet de traitement de la cardiomyopathie de l’AF par thérapie génique” avec H. Puccio, collaboration Fr Pousset, cardiologue à la Pitié.

9 – Morgane Perdomini (laboratoire d’H. Puccio- IGBMC – Illkirch)

« Développement d’une approche de thérapie génique pour l’ataxie de Friedreich utilisant les virus adénoassociés dans les modèles murins »

10 – Diaz Nido (Madrid)

“Etude de sécrétome de cellules neurales de patients afin d’identifier nouvelles cibles thérapeutiques et biomarqueurs de l’AF. Rôle des cellules gliales dans la survie des neurones ?”

11 – Alejandro Vaquero (Barcelone)

« Lien entre les « sirtuines » et la frataxine pour lutter contre le stress oxydatif » –

12 –  Jean Michel Camadro et Hervé Tricoire (Inst.Monod-Paris)

“Modèles biologiques complémentaires, la drosophile et la levure

13 – Laetitia Aubry (Equipe Genethon cellules souches – Pr Pechanski )

“Cellules souches à partir de cellules induites à la pluripotence”

14 – Pr Jacques Tremblay  (Univ de Laval – Québec)

“Développement d’un traitement pour l’Ataxie de Friedreich basé sur l’administration de protéines TALEs induisant l’expression de frataxine”

15- Nadia Soussi-Yanicostas (Hôpital Robert Debré – Paris) Renouvellement “Modélisation de l’ataxie de Friedreich chez le poisson zèbre et recherche de molécules thérapeutiques in vivo »

16- Marie-Anne Colle (Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes)

“Transfert de gène intrathécal à l’aide d’un vecteur AAV10 pour le traitement de l’ataxie de Friedreich chez le chez le primate non humain”

17- Pierre Rustin (Hôp. Robert Debré – Paris)

“Sur les souris harlequins, mieux comprendre le mode d’action de la pioglitazone, tester son effet thérapeutique”

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