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La recherche

Dernières avancées

La recherche clinique dans l’ataxie de Friedreich

Depuis 15 ans, les conséquences de la maladie sur les cellules sont de mieux en mieux comprises et les anomalies de fonctionnement du gène muté commencent à se dévoiler.

Actuellement, les chercheurs admettent que semblent liés :

• la relation entre la répétition anormale de triplet GAA au niveau du gêne

• l’insuffisance de production  de la protéine Frataxine

• l’augmentation des radicaux libres (stress oxydatif) avec interactions fer soufre dans la cellule qui mène à sa dégénérescence.

Depuis 2008, plusieurs essais cliniques à travers le monde se mettent en place avec des molécules différentes pour compenser les anomalies découvertes. Certains sont en phase d’essai clinique III, d’autres encore au stade de projets, des projets de thérapie génique germant aussi.

Les essais cliniques

Agir sur le stress oxydant et la fonction mitochondriale :

L’Idebenone est la première substance antioxydante testée dès 2000. Effet sur l’hypertrophie cardiaque, sur l’élocution, la fatigabilité, les mouvements fins pour un certain nombre de patients, pas sur tous.

Le Resveratrol est un antioxydant présent dans certains fruits qui aurait des propriétés de protection des cellules nerveuses (M Delatycki – Australie) – début en 2013

La Deferiprone piège le fer dans les mitochondries (A Munnich – Fr M Pandolfo – Belg. et Australie, Espagne, Italie,) – pas de résultats publiés

L’EPI-743 agit sur le fonctionnement mitochondrial et améliorerait la fonction visuelle (Th. Zesiewicz  à Tampa, D. Lynch à Philadelphie et S. Perlman à Los Angeles – USA) – phase 2 B – recrutement en cours

Agir sur la frataxine

Agir sur les voies métaboliques de la Frataxine

La pioglitazone stimule la synthèse des défenses antioxydantes et augmente le taux de frataxine  ( I Husson, P Rustin et A Dürr – Fr) – résultats mi 2014

L’Interféron gamma élève  les  niveaux  de  frataxine  dans  les  cellules dérivées de patients AF- phase 2 –  recrutement commencé fin 2013 (D Lynch USA et R Testi – Italie)

La  Vitamine B3 pourrait augmenter l’expression de la frataxine  – essai envisagé en 2014 (R Festenstein  à Londres)

Un dérivé de l’EPO augmente le niveau de frataxine dans la cellule, associée à une diminution du stress oxydant – mécanismes inconnus (B   Scheiber Boesch-Autriche ) – résultats non publiés- essai phase 2 programmé en Italie  (A Filla), Allemagne et Autriche.

 Augmenter l’expression du gène de la Frataxine

Les HDACi, inhibiteurs des histones déacétylases, permettent un   déroulement des filaments d’ADN enroulés autours de protéines nommées les histones, facilitant la lecture des gènes portés par l’ADN (découverte de Gottesfeld, USA) – essai de phase 1 terminé (L Durelli  à Turin): améliorer la molécule –  Essai phase 2 : recrutement en cours à Londres (R Festenstein et P Giunti)

Thérapie Génique :

Apporter le gène codant pour la frataxine dans les organes touchés,  via des virus modifiés inoffensifs, les  AAV, adeno virus associated.

Premier essai à visée cardiaque à l’étude, espéré en 2015 ( P Aubourg, H Puccio, F Pousset , I Husson en France et D Lynch USA)

Recherche de vecteurs de thérapie génique à visée neuronale (D. Nido à     Madrid – Esp.)

Recherche sur le diabète

10 à 20% des patients développent un diabète. Quelle origine ? Défaut dans la sécrétion d’insuline ou insulinorésistance (F. Féry et M. Cnop à   Bruxelles)

En 2014, les essais cliniques se multiplient avec de nouvelles pistes. S’il n’y a pas encore LE traitement de l’ataxie de Friedreich, plusieurs molécules associées pourraient déjà ralentir la maladie, voire entraîner une amélioration, avec en ligne de mire la guérison…

 

Les équipes soutenues par l’AFAF

C’est grâce à votre engagement auprès de notre association que nous pouvons aider les équipes de recherche: merci aux adhérents, merci à tous ceux qui organisent des actions, merci aux donateurs…

Subventions 2019-2020

1- Olivier GRISO – IGBMC Illkirch, Equipe d’Hélène Puccio

« Physiopathologie de l’atteinte neurosensitive de l’ataxie de Friedreich à travers la génération et la caractérisation de nouveaux modèles cellulaires. »

2- Valérie SERRE – Institut Jacques Monod, Université Paris-Diderot et Alexandra DURR, ICM – CNRS-INSERM Sorbonne Université, Paris

Projet FAPP « Apport de la protéomique quantitative pour la découverte de biomarqueurs » (faisant suite au projet FAUR)

3- Fabien DELASPRE – Université de Lleida, Espagne, Laboratoire de Biochimie du stress oxydatif

« Effet du Calcitriol dans un nouveau modèle murin pour l’AF de mutation ponctuelle I151F »

4- Véronique MONNIER – Unité de Biologie Fonctionnelle Paris-Diderot et Benoit D’AUTREAU – Institut de Biologie Intégrative de la Cellule, CEA de Gif sur Yvette

« Etude du potentiel thérapeutique de la N-Acétyl Cystéine pour l’Ataxie de Friedreich dans des modèles Drosophiles et en essais in vitro »

5- Cendra AGULHON, Université Paris-Descartes, Chef de l’équipe Intégrative Neuroscience and Cognition Center, CNRS UMR 8002

« Interaction cellules satellites gliales/neurones proprioceptifs dans l’AF »

 

Subventions en 2018-2019

1- Agnès Rötig, Génétique des Maladies Mitochondriales – Institut Imagine, Hop Necker.

« Homéostasie du fer dans des modèles cellulaires d’ataxie de Friedreich »

2- Fabrice Giraudet, Laboratoire de Biophysique Neurosensorielle – Pr Avan – Univ. Clermont Auvergne

« Fonction neurale auditive : fenêtre sur la neurodégénérescence diabétique dans l’Ataxie de Friedreich »

3- Véronique Monnier, Univ. Paris Diderot – CNRS UMR 8251- PARIS

« Identification de stratégies thérapeutiques dans de nouveaux modèles drosophiles de l’ataxie de Friedreich à expansions GAA»

4- Valérie Serre – « Mitochondries, métaux et stress oxydatif », Institut Jacques Monod – Paris et Pr Alexandra Dürr – « Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives » – Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (Pr Brice) – Groupe Pitié-Salpêtrière – Paris

Projet FAUR (FA URinome) « Le protéome urinaire dans l’ataxie de Friedreich : apport de la protéomique quantitative pour la découverte de biomarqueurs »

5- Dr Hélène Puccio, Translational Medicine and Neurogenetics department – Lab. B. Seraphin –  IGBMC -Illkirch – En collaboration avec le Dr Husson (hop. Debré, Paris)

« Changements métaboliques dans l’ataxie de Friedreich : pertinence pour la pathogenèse et identification de biomarqueurs »

6- Dr Isabelle HUSSON, Service de Rééducation Fonctionnelle, Hôpital Robert Debré – Paris

« SYMPTOFRIE : recherche en soins symptomatiques chez les patients inclus dans la cohorte FRIEDOBS »

 

Deux recherches internationales soutenues par FARA et l’AFAF spécifiquement avec les fonds recueillis par le Peloton de l’Espoir

7- Louise Corben, Murdoch Children’s Reseorch Institute (MCRI), Australie. Melbourne

« Développement d’un instrument clinique pertinent pour mesurer le

fonctionnement de l’avant-bras dans l’ataxie de Friedreich »

8- Pr Adam VOGEL, coordinateur de l’étude, Melbourne (Australie) avec Mme le Pr Alexandra Dürr (Neurogénéticienne, Paris, France) et le Pr Matthis Synofzik (Neurology, Tübingen, Allemagne).

« SpeechAtax : Essai contrôlé randomisé avec des évaluateurs en aveugle d’un traitement intensif à domicile de l’élocution dans l’ataxie de Friedreich »

Dans le cadre de cette recherche internationale, nous soutiendrons plus précisément le travail de l’équipe du Pr Alexandra Dürr à la Salpêtrière.

 

9- EFACTS, European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies

La constitution de la base de données des patients AF se poursuit grâce, notamment, aux financements des associations britannique (Ataxia UK), italienne (AISA) et française (AFAF).

 

Recherches concernant l’amélioration de la qualité de vie :

10- Initiative de Paulo Freilao, en lien avec l’équipe de l’Hôpital Debré.

« Projet de réalisation de déambulateurs enfants AF. » Objectif : permettre de garder la marche le plus longtemps possible avec l’aide d’un déambulateur pour retarder l’évolution de la maladie et préserver l’autonomie, ainsi que bien d’autres fonctions.

11- Partenariat avec le C-RNT d’APF France Handicap

« Recherche sur les outils numériques de communication alternative »

 

Subventions 2017-2018

1- Véronique Monnier, Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative, Université Paris Diderot

« Identification de stratégies thérapeutiques dans de nouveaux modèles Drosophiles de l’ataxie de Friedreich à expansions GAA»

2- Dr Hélène Puccio, Françoise Piguet, IGBMC (Département de Médecine translationnelle et de neurogénétique, 67404 Illkirch)

« Etude de la neurophysiopathologie de l’ataxie de Friedreich dans un nouveau modèle murin conditionnel »

3- Dr Isabelle HUSSON, Service de Neuropédiatrie et Maladies Métaboliques, Hôpital Robert Debré – Paris

« Etude observationnelle pluridisciplinaire des patients atteints d’une AF : FRIEDOBS » (Prolongation)

Collaboration avec : Dr Sophie Guilmin, Pr Isabelle VARESCON, Pr Brice Ilharréborde, Service d’Orthopédie Pédiatrique, Dr Constance Beyler, Service de Cardiologie Pédiatrique, Pr Delclaux, Service d’Explorations Fonctionnelles- Hôpital Robert Debré – Paris

4- Vincent Amelot, Psychologue, Service de Neuropédiatrie et Maladies Métaboliques, Hôpital Robert Debré – Paris

« Preuve de concept de Suivi psychothérapeutique par visioconsultation auprès de personnes atteintes d’ataxie de Friedreich : TELEFRIE »

5- Béatrice Py, Laboratoire de Chimie Bactérienne – Marseille

« Biologie synthétique et Ataxie de Friedreich »

6- Paul Benit et Pierre Rustin, Laboratoire de physiopathologie et thérapie des maladies mitochondriales – Hôpital R Debré – Paris

« Recherche sur l’effet différentiel de la Pioglitazone dans les maladies mitochondriales »

7- Soutien à EFACTS, European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies

 

Subventions 2016-2017

1- Dr Hélène Puccio, IGBMC (Département de Médecine translationnelle et de neurogénétique,  67404 Illkirch)

« Etude de la neuropathophysiologie de l’ataxie de Friedreich dans un modèle de culture primaire de neurones sensitifs avec une deletion complète de frataxine. »

2- Jacques P. Tremblay, CRCHU de Québec, Canada

« Projet de thérapie génique pour l’Ataxie de Friedreich »

3- Dr Isabelle HUSSON, Service de Neuropédiatrie et Maladies Métaboliques, Hôpital Robert Debré – Paris

« Etude observationnelle pluridisciplinaire des patients atteints d’une Ataxie de Friedreich – FRIEDOBS » (Renouvellement)

Collaboration avec : Dr Sophie Guilmin et Pr Isabelle VARESCON,

4- Soutien à EFACTS, European Friedreich’s Ataxia Consortium for Translational Studies

 

Subventions 2015-2016

1 – Dr Françoise Pousset (Service de Cardiologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

“Valeur pronostique du strain global longitudinal cardiaque dans l’ataxie de Friedreich”

2 – Dr Hélène Puccio, IGBMC (Département de Médecine translationnelle et de  neurogénétique,  67404 Illkirch)

“Culture primaire de neurones sensitifs avec perte de fonction totale ou partielle en frataxine pour étudier la neurophysiopathologie de l’ataxie de Friedreich”

3 – Dr Isabelle Husson (Service de Neuropédiatrie et Maladies Métaboliques – Hôpital R. Debré – Paris)

“Étude observationnelle pluridisciplinaire des patients atteints d’une Ataxie de Friedreich – FRIEDOBS”

Collaboration avec Sophie Guilmain (Unité d’Épidémiologie clinique – Hôpital R Debré – Paris) et Pr Isabelle Varescon  (Laboratoire de Psychopathologie et Processus de Santé – Équipe « Psychopathologie des addictions et des émotions » – Université Paris Descartes)

4 – Vincent Amelot, psychologue (Hôpital Robert Debré, Neuropédiatrie, Paris)

“Etude sur la fatigue dans l’ataxie de Friedreich – AFFAT”

5 – Valérie Serre (Equipe « Mitochondries, métaux et stress oxydatif » de JM Camadro, Institut Jacques Monod, UMR CNRS – Paris)

“Mise en place d’un modèle cellulaire novateur d’ataxie de Friedreich pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques”

6 –  Soutien à EFACTS

Le consortium européen EFACTS a demandé un soutien à diverses associations européennes. Après avis du CS, nous avons répondu présents.

 

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